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리서치 브리프 2022-02호 : 강 퇴적물 유래 박테리아가 생산한 신규 천연물의 구조와 생리활성 규명

□ 개요

서울대학교 약학대학 천연물과학연구소 오동찬 교수팀은, 경기도, 두물머리 강가 모래에서 분리한 방선균으로부터 신남산 (cinnamic acid)을 포함하는 두고리형 펩타이드 (bicyclic peptide), nyuzenamide C를 분리하였다. 해당 물질의 구조를 분광학적, 화학적, 양자역학적 컴퓨터 계산 및 전장 유전체분석을 통하여 규명하였고, 여러 생리활성을 탐색을 통하여 nyuzenamide C의 항혈관신생, 항염증 활성을 보였으며 새로운 약리단 (pharmacophore)을 제시하였다.

본 연구결과는 천연물 분야의 저명학술지인 Journal of Natural Products에 게재되었다. (2022, https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.1c00837. 논문명: Nyuzenamide C, an Antiangiogenic Epoxy Cinnamic Acid-Containing Bicyclic Peptide from a Riverine Streptomyces sp. 제1저자: 서울대학교 안준수 연구원, 교신저자: 서울대학교 오동찬 교수).

□ 연구배경 및 결과

신약 개발 연구에 있어서 천연물의 중요성은 주지의 사실이며, 특히 미생물 유래 천연물의 신약 개발 확률은 약 0.7%로 다른 천연물 공급원에 비해 우수하다. 미생물 중 Actinobacteria 문 (phylum)에 속하는 방선균은 일본 기타사토대학의 오무라 교수가 2015년 노벨생리의학상을 수상하게 된 avermectin의 발견처럼 신약 개발을 위한 생리활성물질 공급 측면에서 가장 우수하다는 것이 증명되었다. 그 중 강 퇴적물 유래 방선균에 대한 연구는 접근성이 용이함에도 불구, 생태학적, 계통학적 연구가 활발히 되어 있었고 화학적 연구는 미진한 상태이다. 이 사실들을 바탕으로 본 연구팀은 경기도, 두물머리 강 퇴적물 유래 박테리아가 생산한 천연물에 대한 연구를 진행하였다.

두물머리 강 퇴적물에서 분리한 균주들에 대해 LC/MS 스크리닝을 실시, 본 연구팀이 보유한 UV library와 대조 비교한 결과, Streptomyces sp. DM14가 분자량 1329, λmax 278 nm를 갖는 새로운 신규화합물을 생산하는 것을 확인하였다. 해당 균주를 대량 배양 후 유기용매로 추출한 후, 추출물에 대하여 여러 단계의 크로마토그래피를 실시하여, 신규화합물을 순수하게 분리하였다. 질량분석법 (Mass spectrometry; MS), 핵자기공명분광법 (NMR spectroscopy; NMR) 등 다양한 분광학적 기법들을 통하여 해당 물질의 평면구조가 신남산 (cinnamic acid)을 포함하는 두고리형 펩타이드 (bicyclic peptide)임을 규명하였으며 (그림 1), 구 nyuzenamide C라고 명명하였다.

                 

Nyuzenamide C의 입체배열은 NMR 분석, advanced Marfey's method, 양자역학적 컴퓨터 계산 (DP4 calculations) 그리고 전장유전체분석을 통하여 일부 규명하였다. 기존에 밝혀진 천연물들 중, β-hydroxy phenylalanine을 포함하는 천연물을 모두 조사한 결과, α 와 β 수소간의 coupling constant 값이 크다면 (≥7 Hz) α와 β 탄소간의 상대적 입체배열이 같으며, 값이 작은 경우 (≤2.5 Hz) α와 β 탄소간의 상대적 입체배열이 다르다는 것을 밝혔다. 이를 통하여 1H NMR 스펙트럼만으로도 α와 β 탄소간의 상대적 입체배열을 규명할 수 있다는 경험적인 규칙 (empirical rule)을 제시할 수 있었다. DM14 균주의 전장유전체 분석을 통하여 nyuzenamide C의 남아있는 입체배열을 규명할 수 있었고, 생합성 경로를 추론할 수 있었다 (그림 2).

Nyuzenamide C에 대하여 천연물과학 연구소 이상국 교수 연구실과 공동연구를 통하여 생리활성 탐색을 실시하였고, 인간 제대정맥 내피세포 (human umbilical vein endothelial cells)에 대하여 항혈관신생 효과를 보였고 (8.9 μM, 그림 3), quinone reductase 유도 작용을 적용해본 결과, 약한 항염작용을 보였다.

□ 연구결과의 의의

천연물에서 유래된 신약을 개발하기 위한 기초연구는 물질의 분리, 구조규명과 생리활성의 규명이 필수적인데, 특히 활성을 나타내는 화학구조의 특징, core structure의 규명이 반드시 선행되어야 한다. 본 연구에서는 비교적 연구가 부족한 강 퇴적물 유래 방선균으로부터 신규성이 높은 천연물의 구조를 규명하였다. 규명한 구조를 바탕으로 기존 천연물 구조들과 비교 대조해본 결과, 1H NMR 스펙트럼만으로도 희귀 아미노산의 상대적 입체배열을 규명할 수 있었다. 덧붙여 화합물의 생합성 경로를 전장유전체분석을 통하여 생합성 경로를 추론할 수 있었다. 활성탐색의 결과, 항혈관신생과 항염작용을 보임을 확인할 수 있었다. 본 연구는 천연물의 뛰어난 구조적 신규성에 더하여 약리단의 규명, 생합성 경로 추론 및 이를 통한 화합물 라이브러리의 구축 등은 후속 응용연구를 통하여 새로운 의약 후보물질의 창출을 통한 신약개발에 밑바탕이 될 것으로 기대한다.

□ 기타

본 연구는 한국연구재단 기초연구실 (BRL) 과제 및 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행되었다.

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